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Neuer Zusammenhang zwischen Alzheimer und Immunzelldysfunktionen entdeckt

Geschrieben von Herausgeber

Die Untersuchung der komplexen Ursachen der Alzheimer-Krankheit und der Behandlung und Vorbeugung dieser Erkrankung ist wie das Lösen eines vielteiligen Puzzles, bei dem Wissenschaftler jeweils einen kleinen Abschnitt in Angriff nehmen und sich nicht sicher sind, wie er in das Gesamtbild passen könnte. Jetzt haben Forscher der Gladstone Institute festgestellt, wie eine Handvoll bisher nicht verbundener Puzzleteile zusammenpassen.

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In einer in der Zeitschrift iScience veröffentlichten Studie zeigt das Team, dass eine subtile epileptische Aktivität in Mausmodellen, die Schlüsselaspekte der Alzheimer-Krankheit simulieren, abnorme Gehirnentzündungen fördert. Die Wissenschaftler zeigen, dass mehrere bekannte Akteure der Alzheimer-Krankheit in diese faszinierende Verbindung zwischen dem Nervensystem und dem Immunsystem passen, darunter das Protein Tau, das in erkrankten Gehirnen oft falsch gefaltet und aggregiert wird, und TREM2, ein genetischer Risikofaktor für die Krankheit.

„Unsere Ergebnisse zeigen Wege auf, um Alzheimer-bedingte Anomalien sowohl in Gehirnnetzwerken als auch in Immunfunktionen zu verhindern und rückgängig zu machen“, sagt Lennart Mucke, MD, Direktor des Gladstone Institute of Neurological Disease und leitender Autor der neuen Studie. „Diese Eingriffe könnten Krankheitssymptome reduzieren und sogar dazu beitragen, den Krankheitsverlauf zu verändern.“

Verbindung von epileptischer Aktivität und Hirnentzündung

Wissenschaftler wissen seit einiger Zeit, dass die Alzheimer-Krankheit mit einer chronischen Entzündung des Gehirns einhergeht. Ein Treiber dieser Entzündung scheint die Ansammlung von Amyloidproteinen in Form von „Plaques“ zu sein, einem neuropathologischen Kennzeichen der Krankheit.

In der neuen Studie identifizierten die Forscher die nicht-konvulsive epileptische Aktivität als einen weiteren kritischen Faktor für chronische Hirnentzündungen in einem Alzheimer-bezogenen Mausmodell. Diese subtile Art der epileptischen Aktivität tritt auch bei einem erheblichen Anteil der Menschen mit Alzheimer-Krankheit auf und kann ein Hinweis auf einen schnelleren kognitiven Verfall der Patienten sein.

„Eine Möglichkeit, wie diese subklinische epileptische Aktivität den kognitiven Verfall beschleunigen kann, besteht darin, eine Gehirnentzündung zu fördern“, sagt Melanie Das, PhD, Wissenschaftlerin in Muckes Gruppe und Hauptautorin des Artikels. „Wir waren begeistert, zwei therapeutische Interventionen zu finden, die sowohl die epileptische Aktivität als auch die Gehirnentzündung unterdrückten.“

Im Mausmodell verhinderten die Wissenschaftler beide Auffälligkeiten, indem sie das Protein Tau durch Gentechnik eliminieren, das die neuronale Übererregbarkeit (das gleichzeitige Feuern von zu vielen Neuronen) fördert. Durch die Behandlung von Mäusen mit dem Antiepileptikum Levetiracetam konnten sie auch Veränderungen des neuronalen Netzes und der Immunzellen zumindest teilweise rückgängig machen.

Eine kürzlich durchgeführte klinische Studie mit Levetiracetam, die aus früheren Arbeiten von Mucke hervorgegangen ist, zeigte kognitive Vorteile bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit und subklinischer epileptischer Aktivität. Die neue Studie bestätigt, wie vielversprechend diese Behandlungen für Menschen im Frühstadium der Alzheimer-Krankheit sein könnten.

Neue Funktion eines wirkungsvollen Alzheimer-Risikogens

Entzündung ist nicht gleich Entzündung; es kann Krankheiten auslösen, wie es bei Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis der Fall ist, oder es kann dem Körper helfen, sich zu heilen, zum Beispiel nach einem Schnitt.

„Es ist wichtig zu unterscheiden, ob die Alzheimer-Krankheit zu viele schlimme Entzündungen verursacht, ein Versagen einer guten Entzündung oder beides“, sagt Mucke, der auch Joseph B. Martin Distinguished Professor of Neuroscience und Professor für Neurologie an der UC San Francisco ist. „Wenn man sich die Aktivierung von Entzündungszellen im Gehirn ansieht, sagt man nicht sofort, ob die Aktivierung gut oder schlecht ist, also haben wir uns entschieden, weiter zu untersuchen.“

Mucke und seine Kollegen entdeckten, dass TREM2, das von Mikroglia, den residenten Immunzellen des Gehirns, produziert wird, einer der am stärksten betroffenen Entzündungsfaktoren war, wenn sie die epileptische Aktivität im Gehirn von Mäusen reduzierten. Menschen mit genetischen Varianten von TREM2 erkranken zwei- bis viermal häufiger an Alzheimer als Menschen mit normalem TREM2, aber die Wissenschaftler versuchen immer noch, die genaue Rolle dieses Moleküls für Gesundheit und Krankheit zu entschlüsseln.

Die Wissenschaftler zeigten zunächst, dass TREM2 in Gehirnen von Mäusen mit Amyloid-Plaques erhöht war, aber nach Unterdrückung ihrer epileptischen Aktivität reduziert wurde. Um herauszufinden, warum, untersuchten sie, ob TREM2 die Anfälligkeit von Mäusen gegenüber niedrigen Dosen eines Medikaments beeinflusst, das epileptische Aktivität verursachen kann. Mäuse mit reduzierten TREM2-Spiegeln zeigten als Reaktion auf dieses Medikament mehr epileptische Aktivität als Mäuse mit normalen TREM2-Spiegeln, was darauf hindeutet, dass TREM2 Mikroglia hilft, abnormale neuronale Aktivitäten zu unterdrücken.

„Diese Rolle von TREM2 war ziemlich unerwartet und deutet darauf hin, dass ein erhöhter TREM2-Spiegel im Gehirn tatsächlich einem nützlichen Zweck dienen könnte“, sagt Das. „TREM2 wurde hauptsächlich in Bezug auf pathologische Kennzeichen der Alzheimer-Krankheit wie Plaques und Tangles untersucht. Hier haben wir festgestellt, dass dieses Molekül auch eine Rolle bei der Regulierung neuronaler Netzwerkfunktionen spielt.“

„Die genetischen Varianten von TREM2, die das Alzheimer-Risiko erhöhen, scheinen seine Funktion zu beeinträchtigen“, ergänzt Mucke. „Wenn TREM2 nicht richtig funktioniert, könnte es für Immunzellen schwieriger sein, die neuronale Übererregbarkeit zu unterdrücken, was wiederum zur Entwicklung der Alzheimer-Krankheit beitragen und den kognitiven Verfall beschleunigen könnte.“

Mehrere Pharmaunternehmen entwickeln Antikörper und andere Verbindungen, um die Funktion von TREM2 zu verbessern, in erster Linie um die Entfernung von Amyloid-Plaques zu verbessern. Laut Mucke könnten solche Behandlungen auch dazu beitragen, abnormale Netzwerkaktivitäten bei der Alzheimer-Krankheit und verwandten Erkrankungen zu unterdrücken.

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Über den Autor

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Chefredakteurin ist Linda Hohnholz.

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