Neuer Ansatz zur Vermeidung schwerwiegender Nebenwirkungen von Krebs-Immuntherapien

Ganz gleich, ob es sich um Kinder handelt, die mit seltenen Autoimmunerkrankungen zu kämpfen haben, oder um Krebspatienten, die nach vielversprechenden neuen Immuntherapien suchen, immer mehr Menschen erfahren von einer oft tödlichen Form der Überreaktion des Immunsystems, die als „Zytokinsturm“ bezeichnet wird.              

Kliniker und Wissenschaftler, die seit langem über Zytokinstürme Bescheid wissen, wissen auch, dass viele Faktoren an der Auslösung beteiligt sein können und nur wenige Behandlungen sie verlangsamen können. Jetzt berichtet ein Team von Cincinnati Children's über Erfolge im Frühstadium bei der Zähmung einiger Zytokinstürme durch Störung von Signalen, die von aktivierten T-Zellen in unserem Immunsystem ausgehen. 

Detaillierte Ergebnisse wurden am 21. Januar 2022 in Science Immunology veröffentlicht. Die Studie hat drei Hauptautoren: Margaret McDaniel, Aakanksha Jain und Amanpreet Singh Chawla, PhD, alle früher bei Cincinnati Children's. Der leitende korrespondierende Autor war Chandrashekhar Pasare, DVM, PhD, Professor, Abteilung für Immunbiologie und Co-Direktor des Center for Inflammation and Tolerance am Cincinnati Children's.

„Diese Entdeckung ist wichtig, weil wir bei Mäusen gezeigt haben, dass die systemischen Entzündungswege, die an dieser Art von T-Zell-getriebenem Zytokinsturm beteiligt sind, gemildert werden können“, sagt Pasare. „Weitere Arbeit wird erforderlich sein, um zu bestätigen, dass der Ansatz, den wir bei Mäusen angewendet haben, auch für Menschen sicher und wirksam sein kann. Aber jetzt haben wir ein klares Ziel vor Augen.“

Was ist ein Zytokinsturm?

Zytokine sind winzige Proteine, die von praktisch jedem Zelltyp ausgeschieden werden. Dutzende bekannter Zytokine erfüllen eine Reihe lebenswichtiger, normaler Funktionen. Im Immunsystem helfen Zytokine, T-Zellen und andere Immunzellen anzuleiten, eindringende Viren und Bakterien anzugreifen und zu beseitigen sowie Krebs zu bekämpfen.

Aber manchmal entsteht ein Zytokin-„Sturm“, wenn zu viele T-Zellen im Kampf sind. Das Ergebnis kann eine übermäßige Entzündung sein, die extreme, sogar tödliche Schäden an gesundem Gewebe verursachen kann.

Die neue Forschung beleuchtet den Signalprozess auf molekularer Ebene. Das Team berichtet, dass es mindestens zwei unabhängige Wege gibt, die Entzündungen im Körper auslösen. Während es einen bekannten und etablierten Weg der Entzündung gibt, um auf Eindringlinge von außen zu reagieren, beschreibt diese Arbeit einen weniger verstandenen Weg, der eine „sterile“ oder nicht infektionsbedingte Immunaktivität antreibt.

Hoffnungsvolle Nachrichten für die Krebsbehandlung

Zwei der aufregendsten Entwicklungen in der Krebsbehandlung der letzten Jahre waren die Entwicklung von Checkpoint-Inhibitoren und der chimären Antigenrezeptor-T-Zelltherapie (CAR-T). Diese Behandlungsformen helfen den T-Zellen, Krebszellen zu erkennen und zu zerstören, die sich zuvor der natürlichen Abwehr des Körpers entzogen haben.

Mehrere auf der CAR-T-Technologie basierende Medikamente sind zur Behandlung von Patenten zugelassen, die gegen das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL), das follikuläre Lymphom, das Mantelzell-Lymphom, das multiple Myelom und die akute lymphoblastische B-Zell-Leukämie (ALL) ankämpfen. Inzwischen. Eine Reihe von Checkpoint-Inhibitoren hilft Menschen mit Lungenkrebs, Brustkrebs und mehreren anderen bösartigen Erkrankungen. Diese Behandlungen umfassen Atezolizumab (Tecentriq), Avelumab (Bavencio), Cemiplimab (Libtayo), Dostarlimab (Jemperli), Durvalumab (Imfinzi), Ipilimumab (Yervoy), Nivolumab (Opdivo) und Pembrolizumab (Keytruda).

Bei einigen Patienten können diese Behandlungen jedoch Schwärmen von Schurken-T-Zellen ermöglichen, sowohl gesundes Gewebe als auch den Krebs anzugreifen. In einer Reihe von Maus- und Laborexperimenten berichtet das Forschungsteam von Cincinnati Children's, die Quelle der Entzündung aufzuspüren, die sich aus diesem Fehlverhalten von T-Zellen ergibt, und zeigt einen Weg, sie zu verhindern.

„Wir haben einen kritischen Signalknoten identifiziert, der von Effektor-Gedächtnis-T-Zellen (TEM) verwendet wird, um ein breites proinflammatorisches Programm im angeborenen Immunsystem zu mobilisieren“, sagt Pasare. „Wir fanden heraus, dass die Zytokintoxizität und die Autoimmunpathologie in mehreren Modellen der T-Zell-gesteuerten Entzündung vollständig gerettet werden konnten, indem diese Signale entweder durch Gen-Editierung oder mit niedermolekularen Verbindungen gestört wurden.“

Ohne Behandlung starben 100 Prozent der Mäuse, die einen Zytokinsturm erlitten, wie er durch die CAR-T-Therapie ausgelöst wurde, innerhalb von fünf Tagen. Aber 80 Prozent der Mäuse, die mit Antikörpern behandelt wurden, um Signale zu blockieren, die von aktivierten T-Zellen ausgehen, überlebten mindestens sieben Tage.

Entdeckung gilt nicht für COVID-19

Viele Menschen mit schweren Infektionen durch das SARS-CoV-2-Virus haben auch Zytokinstürme erlitten. Es gibt jedoch entscheidende Unterschiede zwischen einer systemischen Entzündung, die durch eine Virusinfektion ausgelöst wird, und dieser „sterilen“ Form der durch aktivierte T-Zellen verursachten außer Kontrolle geratenen Entzündung.

„Wir haben eine Gruppe von Genen identifiziert, die ausschließlich von TEM-Zellen induziert werden, die nicht an der Reaktion auf virale oder bakterielle Infektionen beteiligt sind“, sagt Pasare. „Dies deutet auf eine divergierende Entwicklung dieser beiden Mechanismen der angeborenen Aktivierung hin.“

Nächste Schritte

Theoretisch könnte Krebspatienten eine ähnliche Antikörperbehandlung wie in den Mausstudien verabreicht werden, bevor sie eine CAR-T-Therapie erhalten. Es bedarf jedoch weiterer Forschung, um festzustellen, ob ein solcher Ansatz sicher genug ist, um in klinischen Studien am Menschen getestet zu werden.

Abgesehen davon, dass mehr Menschen eine vielversprechende Form der Krebsbehandlung zugänglich gemacht wird, könnte die Kontrolle dieses sterilen Entzündungswegs für Kinder hilfreich sein, die mit einer von drei sehr seltenen Autoimmunerkrankungen geboren wurden, einschließlich des IPEX-Syndroms, das durch eine Mutation im FOXP3-Gen verursacht wird; CHAI-Krankheit, die aus Fehlfunktionen des CTLA-4-Gens resultiert; und LATIAE-Krankheit, verursacht durch Mutationen im LRBA-Gen. 

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