Mutierte Stammzellen trotzen Entwicklungsregeln

Stellen Sie sich vor, Sie backen einen Kuchen, aber Ihnen geht das Salz aus. Selbst mit der fehlenden Zutat sieht der Teig immer noch wie Kuchenteig aus, also steckst du ihn in den Ofen und drückst die Daumen, in der Erwartung, dass am Ende etwas entsteht, das einem normalen Kuchen ziemlich nahe kommt. Stattdessen kommen Sie eine Stunde später zurück und finden ein vollständig gekochtes Steak vor.

Es klingt wie ein Schabernack, aber diese Art von schockierender Transformation passierte wirklich mit einer Schale mit Mausstammzellen, als Wissenschaftler der Gladstone Institute nur ein Gen entfernten – Stammzellen, die dazu bestimmt waren, Herzzellen zu werden, ähnelten plötzlich den Vorläufern von Gehirnzellen. Die zufällige Beobachtung der Wissenschaftler stellt das auf den Kopf, was sie darüber zu wissen glaubten, wie sich Stammzellen in erwachsene Zellen verwandeln und ihre Identität bewahren, wenn sie reifen.

„Dies stellt wirklich grundlegende Konzepte darüber in Frage, wie Zellen den Kurs beibehalten, sobald sie sich auf den Weg gemacht haben, Herz- oder Gehirnzellen zu werden“, sagt Benoit Bruneau, PhD, Direktor des Gladstone Institute of Cardiovascular Disease und leitender Autor der neuen Studie, die in veröffentlicht wurde Natur.

No Turning Back

Embryonale Stammzellen sind pluripotent – ​​sie haben die Fähigkeit, sich in jeden Zelltyp in einem voll ausgebildeten erwachsenen Körper zu differenzieren oder umzuwandeln. Aber es braucht viele Schritte, damit aus Stammzellen erwachsene Zelltypen entstehen. Auf ihrem Weg zu Herzzellen differenzieren sich zum Beispiel embryonale Stammzellen zunächst in Mesoderm, eines von drei primitiven Geweben, die in den frühesten Embryonen vorkommen. Weiter unten auf dem Weg verzweigen sich die Mesodermzellen, um Knochen, Muskeln, Blutgefäße und schlagende Herzzellen zu bilden.

Es ist allgemein anerkannt, dass eine Zelle, sobald sie begonnen hat, sich auf einem dieser Wege zu differenzieren, nicht mehr umkehren und ein anderes Schicksal wählen kann.

„So ziemlich jeder Wissenschaftler, der über das Schicksal von Zellen spricht, verwendet ein Bild der Waddington-Landschaft, die einem Ski sehr ähnlich sieht mit verschiedenen Skipisten, die in steile, getrennte Täler abfallen“, sagt Bruneau, der auch den William H. Younger Chair in Cardiovascular Research in Gladstone und Professor für Pädiatrie an der UC San Francisco (UCSF) innehat. „Wenn eine Zelle in einem tiefen Tal liegt, kann sie nicht in ein ganz anderes Tal springen.“

Vor einem Jahrzehnt entdeckte Gladstone Senior Investigator Shinya Yamanaka, MD, PhD, wie vollständig differenzierte adulte Zellen in induzierte pluripotente Stammzellen umprogrammiert werden können. Obwohl dies den Zellen nicht die Möglichkeit gab, zwischen den Tälern zu springen, wirkte es wie ein Skilift zurück an die Spitze der Differenzierungslandschaft.

Seitdem haben andere Forscher entdeckt, dass mit den richtigen chemischen Hinweisen einige Zellen durch einen Prozess namens „direkte Umprogrammierung“ in eng verwandte Typen umgewandelt werden können – wie eine Abkürzung durch den Wald zwischen benachbarten Skipisten. Aber in keinem dieser Fälle konnten Zellen spontan zwischen drastisch unterschiedlichen Differenzierungspfaden springen. Insbesondere konnten Mesodermzellen nicht zu Vorläufern so weit entfernter Typen wie Gehirnzellen oder Darmzellen werden.

In der neuen Studie zeigen Bruneau und seine Kollegen jedoch, dass sich Herzzellvorläufer zu ihrer Überraschung tatsächlich direkt in Gehirnzellvorläufer umwandeln können – wenn ein Protein namens Brahma fehlt.

Eine überraschende Beobachtung

Die Forscher untersuchten die Rolle des Proteins Brahma bei der Differenzierung von Herzzellen, weil sie 2019 entdeckten, dass es mit anderen Molekülen zusammenarbeitet, die an der Herzbildung beteiligt sind.

In einer Schale mit embryonalen Stammzellen der Maus verwendeten sie CRISPR-Genom-Editing-Ansätze, um das Gen Brm (das das Protein Brahma produziert) auszuschalten. Und sie stellten fest, dass sich die Zellen nicht mehr in die normalen Vorläuferzellen der Herzzellen differenzierten.

„Nach 10 Tagen Differenzierung schlagen normale Zellen rhythmisch; sie sind eindeutig Herzzellen“, sagt Dr. Swetansu Hota, Erstautor der Studie und wissenschaftlicher Mitarbeiter im Labor von Bruneau. „Aber ohne Brahma gab es nur eine Masse lebloser Zellen. Überhaupt kein Schlagen.“

Nach weiteren Analysen erkannte Bruneaus Team, dass die Zellen nicht schlugen, weil die Entfernung von Brahma nicht nur die für Herzzellen erforderlichen Gene abschaltete, sondern auch die in den Gehirnzellen benötigten Gene aktivierte. Die Herzvorläuferzellen waren nun Gehirnvorläuferzellen.

Die Forscher verfolgten dann jeden Schritt der Differenzierung und entdeckten unerwartet, dass diese Zellen nie wieder in einen pluripotenten Zustand zurückkehrten. Stattdessen machten die Zellen einen viel größeren Sprung zwischen den Stammzellpfaden, als jemals zuvor beobachtet worden war.

„Was wir gesehen haben, ist, dass eine Zelle in einem Tal der Waddington-Landschaft bei den richtigen Bedingungen in ein anderes Tal springen kann, ohne zuerst mit dem Lift zurück zum Gipfel zu fahren“, sagt Bruneau.

Lektionen für Krankheit

Während die Umgebung von Zellen in einer Laborschale und in einem ganzen Embryo ziemlich unterschiedlich ist, enthalten die Beobachtungen der Forscher Lehren über die Gesundheit und Krankheit von Zellen. Mutationen im Gen Brm wurden mit angeborenen Herzfehlern und mit Syndromen, die die Gehirnfunktion betreffen, in Verbindung gebracht. Das Gen ist auch an mehreren Krebsarten beteiligt.

„Wenn das Entfernen von Brahma in der Schale Mesodermzellen (wie Vorläufer von Herzzellen) in Ektodermzellen (wie Vorläufer von Gehirnzellen) verwandeln kann, dann sind es vielleicht Mutationen im Gen Brm, die einigen Krebszellen die Fähigkeit verleihen, ihr genetisches Programm massiv zu verändern.“ sagt Bruneau.

Die Ergebnisse seien auch für die Grundlagenforschung wichtig, fügt er hinzu, da sie Aufschluss darüber geben könnten, wie Zellen ihren Charakter bei Krankheiten wie Herzinsuffizienz ändern könnten, und für die Entwicklung regenerativer Therapien, beispielsweise durch die Induktion neuer Herzzellen.

„Unsere Studie zeigt uns auch, dass Differenzierungswege viel komplizierter und zerbrechlicher sind als wir dachten“, sagt Bruneau. „Eine bessere Kenntnis der Differenzierungswege kann uns auch helfen, angeborene Herzfehler – und andere – Defekte zu verstehen, die teilweise durch fehlerhafte Differenzierung entstehen.“

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