In Gegenwart von Bauchspeicheldrüsentumoren zerlegen bestimmte Immunzellen Strukturproteine in Moleküle, die den Aufbau von dichtem Gewebe auslösen, ein bekanntes Hindernis für die Therapie, so eine neue Studie.
Unter der Leitung von Forschern der NYU Grossman School of Medicine dreht sich die Studie um das dichte Proteinnetzwerk, das Organe unterstützt und hilft, beschädigtes Gewebe wieder aufzubauen. Kollagenproteinfasern, der Hauptbestandteil des Netzes, werden kontinuierlich abgebaut und ersetzt, um die Zugfestigkeit aufrechtzuerhalten, und als Teil des Wundheilungsprozesses.
Frühere Studien haben gezeigt, dass Immunzellen, sogenannte Makrophagen, zu einem Prozess namens Desmoplasie beitragen, der durch den abnormalen Umsatz und die übermäßige Ablagerung von Kollagen verursacht wird, das Bauchspeicheldrüsenkrebs isoliert. In dieser Umgebung ist auch bekannt, dass Makrophagen Kollagen durch die Wirkung eines Proteins namens Mannoserezeptor (MRC1) verschlingen und abbauen.
Die aktuelle Studie, die am 4. April online in den Proceedings of the National Academies of Sciences veröffentlicht wurde, ergab, dass das abgebaute Kollagen die Menge an Arginin erhöht, einer Aminosäure, die vom Enzym Stickoxidsynthase (iNOS) verwendet wird, um Verbindungen herzustellen, die als reaktive Stickstoffspezies bezeichnet werden (RNS). Dies wiederum führte dazu, dass benachbarte, unterstützende Sternzellen kollagenbasierte Netze um Tumore bauten, sagen die Studienautoren.
„Unsere Ergebnisse zeigten, wie Pankreastumoren Makrophagen so programmieren, dass sie zum Aufbau fibrotischer Barrieren beitragen“, sagt Madeleine LaRue, PhD, Erstautorin der Studie. Zum Zeitpunkt der Studie war LaRue Doktorandin im Labor der leitenden Studienautorin Dafna Bar-Sagi, PhD, der S. Farber-Professorin für Biochemie und Molekulare Pharmakologie und Prodekanin für Wissenschaft an der NYU Langone Health. „Dieses molekulare Gerüst könnte genutzt werden, um krebsfördernden Veränderungen in strukturellen Geweben, die Tumore umgeben, entgegenzuwirken“, fügt LaRue hinzu.
Bauchspeicheldrüsenkrebs ist die dritthäufigste krebsbedingte Todesursache in den Vereinigten Staaten mit einer Fünf-Jahres-Überlebensrate von 10 %. Bauchspeicheldrüsenkrebs bleibt zum großen Teil aufgrund des ausgedehnten Netzwerks von fibrotischem Gewebe um Tumore herum schwierig zu behandeln. Dieses Netzwerk blockiert nicht nur den Zugang von Therapien, sondern fördert auch aggressives Wachstum.
Für die aktuelle Studie zeigten Experimente, dass Makrophagen, die in Nährstoffschalen (Kulturen) gezüchtet und in ihre krebstolerante Umgebung (M2) umgewandelt wurden, weitaus mehr Kollagen abbauen als Makrophagen, die Krebszellen angreifen (M1). Darüber hinaus bestätigte das Team mit einer Reihe von Tests, dass M2-Makrophagen einen höheren Gehalt an Enzymen aufweisen, die RNS erzeugen, wie z. B. iNOS.
Um diese Ergebnisse in lebenden Mäusen zu bestätigen, implantierte das Team Sternzellen, die entweder mit Kollagen „vorgefüttert“ oder in einem ungefütterten Zustand gehalten wurden, zusammen mit Bauchspeicheldrüsenkrebszellen in die Flanken der Versuchstiere. Das Team beobachtete eine 100-prozentige Zunahme der Dichte von intratumoralen Kollagenfasern in Tumoren, die von Krebszellen stammten, die mit mit Kollagen vorbehandelten Sternzellen co-implantiert wurden.
Wichtig ist, dass die Studie zum ersten Mal zeigte, dass Makrophagen in der Nähe von Bauchspeicheldrüsenkrebszellen nicht nur mehr Kollagen aufnehmen und abbauen, als Teil des Auffangens von Proteinen, die abnormales Wachstum fördern, sondern auch durch das Auffangen verändert werden, so dass ihr Energieverarbeitungssystem verändert wird (Stoffwechsel) wird neu verdrahtet und signalisiert den fibrotischen Aufbau.
„Unser Team hat einen Mechanismus entdeckt, der den Kollagenumsatz mit dem Aufbau einer behandlungsresistenten Umgebung um Bauchspeicheldrüsentumoren verbindet“, sagt Bar-Sagi. „Da diese dichte Umgebung ein Hauptgrund dafür ist, dass Bauchspeicheldrüsenkrebs so tödlich ist, ist ein besseres Verständnis der Zusammenhänge zwischen der Proteinaufnahme und dem Aufbau von Schutzbarrieren erforderlich, um die Behandlung dieser verheerenden bösartigen Erkrankung zu verbessern.“
