Neue Informationen darüber, wie Crosstalk zwischen Bauchspeicheldrüsenzellen seltene Form von Diabetes auslösen kann

In der Bauchspeicheldrüse sind insulinproduzierende Betazellen mit anderen hormonproduzierenden endokrinen Zellen gebündelt und von exokrinen Pankreaszellen umgeben, die Verdauungsenzyme absondern. Forscher des Joslin Diabetes Center haben nun gezeigt, wie eine Form der seltenen Erbkrankheit MODY (Matured Onset Diabetes of the Young) durch mutierte Verdauungsenzyme angetrieben wird, die in exokrinen Pankreaszellen erzeugt werden, die dann von benachbarten insulinsezernierenden Betazellen aufgenommen werden.

Dieser Befund kann helfen, andere Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse zu verstehen, einschließlich Typ-1- oder Typ-2-Diabetes, bei denen ein anormales molekulares Übersprechen zwischen diesen beiden Zellgruppen eine schädliche Rolle spielen könnte, sagte Rohit N. Kulkarni, leitender Forscher bei Joslin, MD, PhD, Co-Sektionsleiter von Joslins Islet and Regenerative Biology Section und Professor für Medizin an der Harvard Medical School.

Die meisten Versionen von MODY werden durch eine einzelne Mutation in Genen verursacht, die Proteine ​​in den Betazellen exprimieren. Aber in einer Form von MODY namens MODY8 ist bekannt, dass ein mutiertes Gen in nahe gelegenen exokrinen Zellen diesen schädlichen Prozess auslöst, sagte Kulkarni, korrespondierender Autor eines Artikels über den Naturstoffwechsel, in dem die Arbeit vorgestellt wird. Wissenschaftler in seinem Labor entdeckten, dass sich in MODY8 Verdauungsenzyme, die von diesem mutierten Gen erzeugt werden, in den Betazellen ansammeln und ihre Gesundheit und Insulin freisetzende Funktion beeinträchtigen.

„Während die endokrine und die exokrine Bauchspeicheldrüse zwei unterschiedliche Teile mit unterschiedlichen Funktionen bilden, prägt ihre enge anatomische Beziehung ihr Schicksal“, sagte Sevim Kahraman, PhD, Postdoktorand im Kulkarni-Labor und Hauptautor der Arbeit. „Der pathologische Zustand, der sich in einem Teil entwickelt, beeinträchtigt den anderen.“

„Obwohl MODY8 eine sehr seltene Krankheit ist, kann es Aufschluss über allgemeine Mechanismen geben, die an der Entwicklung von Diabetes beteiligt sind“, sagte Anders Molven, PhD, ein beitragender Autor und Professor an der Universität Bergen in Norwegen. „Unsere Ergebnisse zeigen, wie ein Krankheitsprozess, der in der exokrinen Bauchspeicheldrüse beginnt, schließlich die insulinproduzierenden Betazellen beeinflussen kann. Wir glauben, dass ein solches negatives exokrin-endokrines Übersprechen für das Verständnis einiger Fälle von Typ-1-Diabetes besonders relevant sein könnte.“

Kulkarni erklärte, dass das mutierte CEL-Gen (Carboxylester-Lipase) in MODY8 auch als Risikogen für Typ-1-Diabetes gilt. Das wirft die Frage auf, ob einige Fälle von Typ-1-Diabetes diese aggregierten mutierten Proteine ​​auch in Betazellen aufweisen, sagte er.

Die Studie begann mit der Modifikation einer humanen exokrinen (azinaren) Zelllinie, um das mutierte CEL-Protein zu exprimieren. Wenn Beta-Zellen in Lösung von entweder mutierten oder normalen exokrinen Zellen gebadet wurden, nahmen die Beta-Zellen sowohl die mutierten als auch die normalen Proteine ​​auf und brachten eine größere Anzahl mutierter Proteine ​​ein. Die normalen Proteine ​​wurden durch reguläre Prozesse in den Betazellen abgebaut und verschwanden über mehrere Stunden, die mutierten Proteine ​​jedoch nicht, sondern bildeten Proteinaggregate.

Wie haben diese Aggregate also die Funktion und Gesundheit der Betazellen beeinflusst? In einer Reihe von Experimenten bewiesen Kahraman und ihre Kollegen, dass die Zellen bei Bedarf weniger Insulin ausschütteten, sich langsamer vermehrten und anfälliger für den Tod waren.

Sie bestätigte diese Erkenntnisse aus Zelllinien mit Experimenten an Zellen menschlicher Spender. Als nächstes transplantierte sie menschliche exokrine Zellen (die wiederum entweder das mutierte oder das normale Verdauungsenzym exprimierten) zusammen mit menschlichen Betazellen in ein Mausmodell, das menschliche Zellen aufnehmen sollte. „Auch in diesem Szenario konnte sie zeigen, dass das mutierte Protein im Vergleich zum normalen Protein wieder stärker von der Betazelle aufgenommen wird und unlösliche Aggregate bildet“, sagt Kulkarni.

Bei der Untersuchung der Bauchspeicheldrüse von Menschen mit MODY8, die an anderen Ursachen starben, stellten die Forscher fest, dass die Betazellen das mutierte Protein enthielten. „Bei gesunden Spendern fanden wir nicht einmal das normale Protein in der Beta-Zelle“, sagte er.

„Diese MODY8-Geschichte begann ursprünglich mit der klinischen Beobachtung von Patienten mit Diabetes, die auch Verdauungsprobleme hatten, was zur Entdeckung eines gemeinsamen genetischen Nenners führte“, sagte Dr. Helge Raeder, Mitautor und Professor an der Universität Bergen. „In der aktuellen Studie schließen wir den Kreis, indem wir diese klinischen Befunde mechanistisch verknüpfen. Entgegen unseren Erwartungen wurde ein Verdauungsenzym, das normalerweise für den Darm bestimmt ist, stattdessen dazu verleitet, im erkrankten Zustand in die Insel der Bauchspeicheldrüse einzudringen und letztendlich die Insulinsekretion zu beeinträchtigen.“

Heute werden Menschen mit MODY8 mit Insulin oder oralen Diabetesmedikamenten behandelt. Kulkarni und seine Kollegen werden nach Wegen suchen, um maßgeschneiderte und personalisierte Therapeutika zu entwickeln. „Können wir zum Beispiel diese Proteinaggregate auflösen oder ihre Aggregation in der Betazelle begrenzen?“ er sagte. „Wir können Hinweise auf Erkenntnisse aus anderen Krankheiten wie der Alzheimer-Krankheit und der Parkinson-Krankheit ziehen, die einen ähnlichen Aggregationsmechanismus in den Zellen haben.“