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Neue Studienergebnisse zur Gentherapie bei schwerer Hämophilie A

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BioMarin Pharmaceutical Inc. gab heute die Veröffentlichung der Ergebnisse der Phase-3-GENEr8-1-Studie mit dem Valoctocogen Roxaparvovec, einer in der Erprobung befindlichen Gentherapie zur Behandlung von Erwachsenen mit schwerer Hämophilie A, im New England Journal of Medicine (NEJM) bekannt. Der Artikel mit dem Titel „Valoctocogene Roxaparvovec Gene Therapy for Hemophilia A“ berichtet über ein Jahr oder mehr Follow-up-Daten aus der Studie und wird in einem in derselben Ausgabe des Journals veröffentlichten Leitartikel zitiert, in dem der potenzielle Nutzen von Null Blutungen und deren Vermeidung anerkannt wird die Verwendung einer prophylaktischen Therapie.  

Der ursprüngliche Forschungsartikel berichtet, dass die Teilnehmer nach einer einzigen Infusion von Valoctocogen Roxaparvovec wesentlich geringere jährliche Blutungsraten, eine verringerte Faktor-VIII-Nutzung und eine erhöhte Faktor-VIII-Aktivität aufwiesen als im Jahr vor der Aufnahme in die Studie. In der vorab festgelegten Rollover-Population, bestehend aus 112 Teilnehmern, die in eine prospektive nicht-interventionelle Studie aufgenommen wurden, verringerten sich die mittlere jährliche Anwendung des Faktor-VIII-Konzentrats und die mittleren behandelten Blutungsraten nach Woche 4 nach der Infusion um 99 % bzw. 84 % (beide p < 0.001). . Insgesamt hatten 121/134 (90 %) der Teilnehmer entweder keine behandelten Blutungen oder weniger behandelte Blutungen nach der Infusion im Vergleich zur Faktor-VIII-Prophylaxe, wie in der nicht-interventionellen Studie dokumentiert. In den Wochen 49–52 hatten 88 % der Teilnehmer eine mediane Faktor-VIII-Aktivität von 5 IE/dl oder höher, gemessen mit dem chromogenen Substrat (CS)-Assay. 

„Durchbruchblutungen stellen eine hohe Belastung für das Krankheitsmanagement und einen ungedeckten medizinischen Bedarf für viele Menschen dar. Ich bin ermutigt, dass 90 % der Studienteilnehmer im ersten Jahr der Behandlung entweder keine behandelten Blutungen oder weniger behandelte Blutungen nach der Infusion hatten als bei der Faktor-VIII-Prophylaxe“, sagte Margareth C. Ozelo, MD, PhD, Direktorin, Hemocentro UNICAMP, University of Campinas und Lead Principal Investigator der GENEr8-1-Studie. „Diese Ergebnisse spiegeln das Potenzial für eine anhaltende hämostatische Blutungskontrolle mit dieser Gentherapie für Hämophilie A wider.“

„Wir sind stolz darauf, Pioniere in der Erforschung der Gentherapie für schwere Hämophilie A zu sein und individuelle Patientendaten zu teilen, die ein vollständigeres Verständnis des gesamten Datensatzes dieser potenziell transformativen Medizin ermöglichen“, sagte Hank Fuchs, MD, Präsident von Worldwide Forschung und Entwicklung bei BioMarin. „Valoctocogene Roxaparvovec wurde länger als jede andere Gentherapie für Hämophilie A untersucht, und Jahr für Jahr erweitern wir unser Wissen darüber, wie diese Prüftherapie möglicherweise das Leben von Menschen mit Hämophilie A verbessern kann. Wir sind den Studienteilnehmern dankbar und Forscher für ihre wesentliche Rolle in diesem Entwicklungsprogramm, das GENEr8-1, die größte Gentherapiestudie bei Hämophilie A, umfasst.“

Valoctocogen Roxaparvovec Sicherheit

Dies sind die aktuellsten Sicherheitsinformationen aus einer zweijährigen Analyse der Phase-3-Studie GENEr8-1 und decken die allgemeine Sicherheit des Valoctocogens Roxaparvovec ab. Die in der NEJM-Veröffentlichung enthaltene Sicherheit basiert auf einer Einjahresanalyse. Alle Teilnehmer der Phase-3-Studie erhielten eine Einzeldosis von 6e13 vg/kg. Kein Teilnehmer entwickelte Inhibitoren gegen Faktor VIII, Malignität oder thromboembolische Ereignisse. Im zweiten Jahr traten keine neuen Sicherheitssignale auf und es wurden keine behandlungsbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (SAE) gemeldet. Die meisten Patienten hatten im ersten Jahr jegliche Anwendung von Kortikosteroiden (CS) eingestellt, und bei den verbleibenden Patienten, bei denen CS im zweiten Jahr ausgeschlichen wurde, traten keine CS-bedingten SUE auf. Insgesamt traten die häufigsten unerwünschten Ereignisse (AE) im Zusammenhang mit Valoctocogen Roxaparvovec früh auf und umfassten vorübergehende Reaktionen im Zusammenhang mit der Infusion und einen leichten bis mäßigen Anstieg der Leberenzyme ohne lang anhaltende klinische Folgen. Die Erhöhung der Alanin-Aminotransferase (ALT) (119 Teilnehmer, 89 %), ein Labortest der Leberfunktion, blieb die häufigste Nebenwirkung. Andere häufige Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen (55 Teilnehmer, 41 %), Arthralgie (53 Teilnehmer, 40 %), Übelkeit (51 Teilnehmer, 38 %), Erhöhung der Aspartataminotransferase (AST) (47 Teilnehmer, 35 %) und Müdigkeit (40 Teilnehmer, 30 %). In einer Phase-1/2-Studie wurde bei einem Studienteilnehmer, der vor mehr als fünf Jahren behandelt wurde, ein SAE einer Speicheldrüsenmasse festgestellt, und der Prüfarzt berichtete, dass dies nicht mit dem Valoctocogen Roxaparvovec in Zusammenhang steht. Die zuständigen Gesundheitsbehörden wurden Ende 2021 benachrichtigt, und alle Studien laufen unverändert weiter. Der unabhängige Datenüberwachungsausschuss (DMC) prüfte den Fall weiter. Eine Genomanalyse wird wie im Protokoll der klinischen Studie vorgegeben durchgeführt. 

GENEr8-1 Studienbeschreibung

Die globale Phase-3-Studie GENEr8-1 ist eine einarmige, offene Studie, die die Wirksamkeit und Sicherheit von Valoctocogen Roxaparvovec bei Patienten mit schwerer Hämophilie A (FVIII ≤ 1 IE/dL) untersucht, die kontinuierlich mit prophylaktischem exogenem Faktor VIII behandelt wurden für mindestens ein Jahr vor der Einschreibung. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Veränderung der Faktor-VIII-Aktivität (CS-Assay) gegenüber dem Ausgangswert in den Wochen 49–52 nach der Infusion. Zu den sekundären Wirksamkeitsendpunkten gehörten die Änderung der jährlichen Anwendung von Faktor-VIII-Konzentrat gegenüber dem Ausgangswert und die jährliche Anzahl von Blutungsepisoden nach Woche 4. Die Sicherheit wurde durch Aufzeichnung unerwünschter Ereignisse, Labortests und körperliche Untersuchung bewertet. Insgesamt erhielten 134 Teilnehmer eine Valoctocogen-Roxaparvovec-Infusion mit einer Dosis von 6e13 vg/kg, und alle Teilnehmer hatten zum Zeitpunkt des Datenschnitts eine Nachbeobachtungszeit von mindestens 12 Monaten. Die ersten 22 Teilnehmer wurden direkt in die Phase-3-Studie aufgenommen, von denen 17 HIV-negativ waren und mindestens 2 Jahre vor dem Datum des Datenschnitts behandelt wurden. Die verbleibenden 112 Teilnehmer (Rollover-Population) absolvierten mindestens sechs Monate an einer separaten nicht-interventionellen Studie zur prospektiven Bewertung von Blutungsepisoden, der Anwendung von Faktor VIII und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität, während sie eine Faktor-VIII-Prophylaxe erhielten, bevor sie rollten und eine Einzelprobe erhielten Infusion von Valoctocogen Roxaparvovec in der GENEr8-1-Studie.

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Chefredakteurin von eTurboNew ist Linda Hohnholz. Sie arbeitet in der eTN-Zentrale in Honolulu, Hawaii.

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