Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass Mesothelin-gerichtetes TriKE neben dem aktuellen Behandlungsstandard wirken und selbst in der hypoxischen Umgebung eines soliden Tumors Vorteile bringen kann.
GT Biopharma, Inc., ein Immunonkologie-Unternehmen im klinischen Stadium, das sich auf die Entwicklung innovativer Therapeutika auf der Grundlage des unternehmenseigenen trispezifischen natürlichen Killer (NK)-Zell-Engagements, der TriKE®-Proteinbiologie-Technologieplattform, konzentriert, präsentierte präklinische Daten, die belegen, dass sein neuartiges TriKE NK antreibt Zellimmuntherapie gegen nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) in der hypoxischen Mikroumgebung solider Tumore auf dem Targeted Anticancer Therapies Congress (TAT) der ESMO.
Gregory Berk, MD, President of R&D und Chief Medical Officer des Unternehmens, bemerkte: „Diese vorklinischen Beweise deuten darauf hin, dass trotz des Unterschieds bei den zirkulierenden Immunzellen von NSCLC-Patienten im Stadium IVB ein gegen Mesothelin gerichtetes TriKE neben dem aktuellen Behandlungsstandard funktionieren kann und selbst in der hypoxischen Umgebung eines soliden Tumors Vorteile bieten, was eine weitere Untersuchung dieses neuartigen, zielgerichteten TriKE verdient.“
Treibende NK-Zell-Immuntherapie gegen NSCLC im Zusammenhang mit Hypoxie unter Verwendung von Tri-specific Killer Engager (TriKE®)
Hintergrund – Derzeit werden Tri-spezifische Killer-Attacher (TriKE®) in der Klinik zur Behandlung von Leukämie und Lymphomen getestet. Diese TriKEs vernetzen CD16/FcγRIII und das Tumorantigen auf NK-Zellen, das die Zytotoxizität antreibt, während IL15 den NK-Zellen Überlebens- und Proliferationssignale liefert. Mesothelin (MSLN) ist derzeit ein Tumorantigen, das bei verschiedenen Krebsarten, einschließlich NSCLC, angegriffen wird. Die aktuelle Studie, die vom Labor von Dr. Jeff Miller, University of Minnesota, durchgeführt wurde, bewertete, ob ein MSLN-gerichtetes TriKE die Zytotoxizität gegenüber NSCLC-Zellen in allen Krankheitsstadien in Gegenwart von Hypoxie, einer Herausforderung in der Mikroumgebung des NSCLC-Tumors, vorantreiben könnte.
Studiendesign und -analyse – Unter Verwendung peripherer mononukleärer Blutzellen (PBMC), die von NSCLC-Patienten gesammelt wurden, (1) vor Beginn der Standardbehandlung, (2) nach der Erstbehandlung und (3) gegebenenfalls bei Krankheitsprogression. Die Studie forderte PBMC-Patienten mit einer NSCLC-Zelllinie (NCI-H460) für 5 Stunden in Gegenwart von Monensin und Brefeldin A heraus, wobei die Degranulation (CD107a) und Zytokinproduktion (IFNγ) durch Durchflusszytometrie (lebende, einzelne CD56+/CD3-Zellen) gemessen wurden ). Im Vergleich zu NK-Zellen allein (NT); NK-Zellen allein mit Medikament ('TriKE'); oder NK-Zellen mit Tumor allein.
Die Ergebnisse
NSLC haben veränderte NK-Zellen – Eine differentielle Abundanzanalyse von Immununtergruppen in Patientengruppen im frühen oder späten Stadium wurde mit der Astrolabe Diagnostics-Software durchgeführt. Das TriKE war in der Lage, für beide Gruppen eine signifikante (p < 0.0001) Aktivität gegen H460-Zellen zu induzieren. Die Analyse ergab eine größere Anzahl von CD56+/CD16+ NK-Zellen und weniger CD33+/CD14- myeloische Zellen bei Patienten im Frühstadium im Vergleich zu Patienten im Spätstadium vor Behandlungsbeginn. Das Fehlen von CD16, das die Zytotoxizität antreibt, und die Fülle myeloider Zellen, die die NK-Zellfunktion unterdrücken können, deuteten darauf hin, dass NSCLC-Patienten im Spätstadium möglicherweise unterschiedlich auf Biologika ansprechen, die auf die NK-Zell-Zytotoxizität abzielen.
Mesothelin-gerichtetes TriKE fördert die NK-Zellfunktion unabhängig vom Krankheitsstadium und in allen Behandlungsstadien: Während Hypoxie die NK-Zell-Zytotoxizität beeinträchtigt, verstärkte das MSLN-gerichtete TriKE der Studie die NK-Zell-Zytotoxizität von Lungenkrebszellen (H460) nach 7-tägiger Hypoxie-Exposition , während der Exposition gegenüber Hypoxie und im Assay selbst. Die Daten zeigten, dass TriKE in allen Stadien der Behandlung (vor der Behandlung, nach der Erstbehandlung und bei Progression) die Degranulation und die Zytokinproduktion in den NK-Zellen des Patienten induzierte, wenn Tumorzellen (H460) vorhanden waren.
Schlussfolgerung – Diese vorklinischen Beweise deuten darauf hin, dass trotz des Unterschieds in den zirkulierenden Immunzellen von NSCLC-Patienten im Stadium IVB auf Mesothelin gerichtetes TriKE neben dem aktuellen Behandlungsstandard wirken und selbst in der hypoxischen Umgebung eines soliden Tumors Vorteile bieten kann.
WAS SIE AUS DIESEM ARTIKEL MITNEHMEN KÖNNEN:
- , the Company’s President of R&D and Chief Medical Officer noted, “This pre-clinical evidence suggests, despite the difference in circulating immune cells of Stage IVB NSCLC patients, a mesothelin-targeted TriKE can work alongside current standard of care and provide benefit even in the hypoxic environment of a solid tumor, meriting further investigation of this novel, targeted TriKE.
- Jeff Miller’s laboratory, University of Minnesota, evaluated whether a MSLN-targeted TriKE could drive cytotoxicity towards NSCLC cells at all stages of disease in the presence of hypoxia, a challenge in the NSCLC tumor microenvironment.
- The data demonstrated that TriKE induced degranulation and cytokine production in patient NK cells when in the presence of tumor cells (H460) at all stages of treatment (before treatment, after initial treatment and at progression).
