Chronische Knochen- und Gelenkerkrankungen: Wissenschaftler erklären

Wissenschaftler erklären die Rolle eines bestimmten Proteins bei der Erzeugung von Zellen, die für die Knochenerhaltung entscheidend sind

Chronische Knochen- und Gelenkerkrankungen wie Osteoporose und rheumatoide Arthritis betreffen weltweit Millionen von Menschen, insbesondere ältere Menschen, und beeinträchtigen deren Lebensqualität. Ein wichtiger Faktor bei diesen beiden Krankheiten ist die übermäßige Aktivität knochenauflösender Zellen, die als Osteoklasten bezeichnet werden. Osteoklasten werden durch Differenzierung von einer bestimmten Art von Immunzelle, den Makrophagen, gebildet. Danach erhalten sie ihre neue Rolle bei der Erhaltung von Knochen und Gelenken: Abbau von Knochengewebe, damit Osteoblasten - eine andere Art von Zelle - das Skelettsystem reparieren und umgestalten können .

Im Allgemeinen sind zwei intrazelluläre Prozesse an dieser Differenzierung beteiligt: ​​erstens die Transkription - bei der aus der genetischen Information in der DNA eine Messenger-RNA (mRNA) erzeugt wird - und dann die Translation - bei der die Information in der mRNA dekodiert wird, um Proteine ​​zu produzieren, die bestimmte Funktionen in der Zelle ausführen. Seit der Entdeckung der Rolle eines bestimmten Proteins namens RANKL bei der Osteoklastenbildung haben Wissenschaftler einen beträchtlichen Teil des Rätsels gelöst, dessen Zellsignalwege und Transkriptionsnetzwerke die Osteoklastenerzeugung regulieren. Die beteiligten zellulären Prozesse nach der Transkription müssen jedoch noch verstanden werden.

In einer neuen Studie, die in Biochemical and Biophysical Research Communications veröffentlicht wurde, haben Wissenschaftler der Tokyo University of Science, Japan, die Rolle eines Proteins namens Cpeb4 in diesem komplexen Prozess aufgeklärt. Cpeb4 ist Teil der Proteinfamilie „Cytoplasmic Polyadenylation Element Binding (CPEB)“, die an RNA binden und die Aktivierung und Repression der Translation regulieren, sowie der „alternativen Spleißmechanismen“, die Proteinvarianten produzieren. Dr. Tadayoshi Hayata, der die Studie leitete, erklärt: „CPEB-Proteine ​​sind an verschiedenen biologischen Prozessen und Krankheiten wie Autismus, Krebs und Differenzierung der roten Blutkörperchen beteiligt. Ihre Funktionen bei der Differenzierung von Osteoklasten sind jedoch nicht klar bekannt. Daher haben wir eine Reihe von Experimenten durchgeführt, um ein Protein aus dieser Familie, Cpeb4, unter Verwendung von Zellkulturen von Mausmakrophagen zu charakterisieren. “

In den verschiedenen durchgeführten Zellkulturexperimenten wurden Mausmakrophagen mit RANKL stimuliert, um die Differenzierung der Osteoklasten auszulösen, und die Entwicklung der Kultur wurde überwacht. Zunächst stellten die Wissenschaftler fest, dass die Cpeb4-Genexpression und folglich die Menge an Cpeb4-Protein während der Differenzierung der Osteoklasten zunahm. Dann visualisierten sie durch Immunfluoreszenzmikroskopie die Veränderungen in der Position von Cpeb4 innerhalb der Zellen. Sie fanden heraus, dass Cpeb4 vom Zytoplasma in die Kerne wandert und dabei spezifische Formen aufweist (Osteoklasten neigen dazu, miteinander zu verschmelzen und Zellen mit mehreren Kernen zu bilden). Dies weist darauf hin, dass die mit der Differenzierung von Osteoklasten verbundene Funktion von Cpeb4 wahrscheinlich innerhalb der Kerne ausgeführt wird.

Um zu verstehen, wie die RANKL-Stimulation diese Cpeb4-Relokalisierung verursacht, haben die Wissenschaftler einige der Proteine, die an den durch die Stimulation ausgelösten intrazellulären Signalwegen „stromabwärts“ beteiligt sind, selektiv „gehemmt“ oder unterdrückt. Sie identifizierten zwei Wege, die für den Prozess notwendig sind. Dennoch sind weitere Experimente erforderlich, um die Abfolge der Ereignisse und alle beteiligten Proteine ​​vollständig zu kennen.

Schließlich zeigten Dr. Hayata und sein Team, dass Cpeb4 für die Osteoklastenbildung unter Verwendung von Makrophagenkulturen, in denen Cpeb4 aktiv abgereichert war, unbedingt erforderlich ist. Die Zellen in diesen Kulturen wurden nicht weiter differenziert, um Osteoklasten zu werden.

Zusammengenommen sind die Ergebnisse ein Sprungbrett zum Verständnis der zellulären Mechanismen, die an der Osteoklastenbildung beteiligt sind. Dr. Hayata bemerkt: „Unsere Studie beleuchtet die wichtige Rolle des RNA-bindenden Proteins Cpeb4 als positiver„ Influencer “der Osteoklastendifferenzierung. Dies gibt uns ein besseres Verständnis der pathologischen Zustände von Knochen- und Gelenkerkrankungen und kann zur Entwicklung therapeutischer Strategien für schwere Krankheiten wie Osteoporose und rheumatoide Arthritis beitragen. “ Hoffentlich wird das tiefere Verständnis der Osteoklastenerzeugung, das durch diese Studie ermöglicht wird, letztendlich zu einer verbesserten Lebensqualität für Menschen mit schmerzhaften Knochen- und Gelenkerkrankungen führen.

Über die Tokyo University of Science
Die Tokyo University of Science (TUS) ist eine bekannte und angesehene Universität und die größte wissenschaftlich spezialisierte private Forschungsuniversität in Japan mit vier Standorten im Zentrum von Tokio und seinen Vororten sowie in Hokkaido. Die Universität wurde 1881 gegründet und hat kontinuierlich zur Entwicklung Japans in der Wissenschaft beigetragen, indem sie Forschern, Technikern und Pädagogen die Liebe zur Wissenschaft vermittelt hat.
Mit der Mission „Wissenschaft und Technologie für die harmonische Entwicklung von Natur, Mensch und Gesellschaft schaffen“ hat TUS ein breites Forschungsspektrum von der Grundlagenforschung bis zur angewandten Wissenschaft betrieben. TUS hat einen multidisziplinären Forschungsansatz verfolgt und intensive Studien in einigen der wichtigsten Bereiche von heute durchgeführt. TUS ist eine Meritokratie, in der das Beste der Wissenschaft anerkannt und gefördert wird. Es ist die einzige private Universität in Japan, die einen Nobelpreisträger hervorgebracht hat, und die einzige private Universität in Asien, die Nobelpreisträger im Bereich der Naturwissenschaften hervorgebracht hat.

Über Associate Professor Tadayoshi Hayata von der Tokyo University of Science
Seit 2018 ist Dr. Tadayoshi Hayata außerordentlicher Professor und Principal Investigator am Department of Molecular Pharmacology der Fakultät für Pharmazeutische Wissenschaften der Tokyo University of Science. Sein Labor konzentriert sich auf den Knochenstoffwechsel, die Zelldifferenzierung, die molekulare Pharmakologie und ähnliche Bereiche, um die Natur von Knochen- und Gelenkerkrankungen zu verstehen und therapeutische Ziele zu finden. Dr. Hayata ist Mitglied mehrerer japanischer Gesellschaften und der American Society for Bone and Mineral Research. Er hat über 50 Originalartikel veröffentlicht und über 150 Präsentationen auf akademischen Konferenzen gehalten. Darüber hinaus hat seine Forschung über Osteoporose es mehrmals in japanische Zeitungen geschafft.

Informationen zur Finanzierung
Diese Studie wurde von JSPS KAKENHI [Bewilligungsnummer 18K09053] unterstützt; Nanken-Kyoten, TMDU (2019); die Nakatomi Foundation; Astellas Forschungsunterstützung; Pfizer Akademischer Beitrag; Daiichi-Sankyo Akademischer Beitrag; Akademischer Beitrag von Teijin Pharma; Eli Lilly Japan Akademischer Beitrag; Akademischer Beitrag von Otsuka Pharmaceutical; Shionogi Akademischer Beitrag; Akademischer Beitrag von Chugai Pharmaceutical.